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L’Organisation mondiale de la Santé, avec l’appui du Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination et de son groupe de travail sur les vaccins contre la COVID-19, continue d’examiner les nouvelles données probantes concernant la nécessité de doses de rappel supplémentaires pour les vaccins anti-COVID-19 actuellement disponibles ayant reçu une autorisation d’utilisation d’urgence au titre du protocole EUL, et sur le calendrier éventuellement applicable. Les déclarations et les conclusions figurant dans ce document seront actualisées à la lumière des nouvelles données disponibles.

Cette déclaration provisoire a pour objet d’examiner les données probantes sur les doses de rappel supplémentaires. Afin d’évaluer l’opportunité de telles injections, il faut apprécier deux scénarios principaux : 1) l’utilisation de doses de rappel supplémentaires chez les sujets qui ne parviennent pas à développer ni à maintenir de réponse immunitaire adéquate et 2) les considérations relatives à l’administration de doses de rappel supplémentaires en vue de protéger les populations à risque et les soignants et de préserver ainsi le système de santé pendant d’éventuelles vagues épidémiques.

Recommandations actuelles de l’OMS concernant 1) les doses de rappel initiales

Les doses de rappel seront proposées sur la base des données indiquant que leur administration contribuerait de façon substantielle à réduire les hospitalisations, les formes sévères de la maladie et les décès et à protéger les systèmes de santé. L’ordre dans lequel les doses de rappel doivent être administrées aux différents groupes de population doit suivre celui de la série de primovaccination, c’est-à-dire qu’il faut commencer par les groupes hautement prioritaires, à moins d’une justification suffisante pour procéder autrement. Un autre ordre peut notamment se justifier lorsque des contraintes programmatiques ou des obstacles d’acceptabilité conduisent les groupes les plus prioritaires à refuser de se faire vacciner, ce qui pourrait entraîner des gaspillages des vaccins. Il faut alors privilégier les stratégies visant à améliorer la distribution de vaccins, la collaboration avec les communautés et la mobilisation sociale afin d’atteindre les groupes hautement prioritaires.

Dans un groupe prioritaire donné, les primovaccinations auront plus d’effet par dose administrée que les doses supplémentaires. Entre les groupes prioritaires, les avantages des doses supplémentaires pour les groupes hautement prioritaires, par rapport aux doses de primovaccination pour les groupes moins prioritaires, dépendent des conditions dans le pays (dont l’approvisionnement et les délais de déploiement), de la dynamique passée de l’épidémie et de l’immunité induite par l’infection, du produit vaccinal, de l’efficacité du vaccin et du déclin de la protection. Lorsque des taux élevés de couverture de la primovaccination ont été atteints dans les sous-groupes plus à risque de formes sévères de la maladie et de décès (personnes âgées, par exemple), les doses supplémentaires dans ces sous-groupes peuvent engendrer des baisses plus importantes des formes sévères et des décès que l’utilisation de quantités équivalentes de vaccins pour la primovaccination dans les groupes moins prioritaires.

Il reste à déterminer l’intervalle optimal entre la primovaccination et les doses supplémentaires, ce qui dépend de la situation épidémiologique, du produit vaccinal, des groupes d’âge ciblés, de la séroprévalence de fond et de la circulation, mais aussi de la circulation et de la fréquence de variants préoccupants spécifiques. De manière générale, on peut prévoir un intervalle de 4 à 6 mois après la fin de la série de primovaccination, en particulier dans le contexte du variant Omicron.

Des doses de rappel doivent être envisagées pour tous les vaccins contre la COVID-19 ayant reçu une autorisation d’utilisation d’urgence au titre du protocole EUL, conformément aux recommandations provisoires spécifiques de l’OMS pour le produit.

Recommandations actuelles de l’OMS concernant 2) les doses supplémentaires chez les sujets immunodéprimés

Les données disponibles sur les produits vaccinaux anti-COVID-19 autorisés au titre du protocole EUL de l’OMS indiquent que l’efficacité et l’immunogénicité des vaccins sont moindres chez les sujets immunodéprimés que chez ceux qui ne présentent pas de pathologies compromettant l’immunité. L’administration d’une dose supplémentaire dans le cadre d’une série de primovaccination prolongée améliore la réponse immunitaire chez certains sujets immunodéprimés (2, 3). Compte tenu du risque significatif de forme sévère de la COVID-19 chez les sujets immunodéprimés infectés, l’OMS a déjà recommandé une série de primovaccination prolongée (troisième dose) et une dose de rappel (quatrième dose) chez les sujets immunodéprimés, et ce pour tous les vaccins contre la COVID-19 (1, 4). Des schémas homologues (utilisation du même vaccin) ou hétérologues (utilisation d’un vaccin différent) peuvent être employés pour ces doses de rappel (5).

Considérations relatives à l’administration de doses de rappel supplémentaires après le premier rappel (< 6 mois après la première injection de rappel)

Dans certains pays, des doses de rappel supplémentaires sont actuellement offertes en plus de la première injection de rappel (une quatrième dose pour les personnes âgées et une cinquième dose pour les sujets immunodéprimés). Les données sur l’utilité de ces doses de rappel supplémentaires sont rares et se limitent le plus souvent à la durée de la protection supplémentaire conférée. Les données disponibles à ce sujet en mai 2022 portaient seulement sur les vaccins à ARNm. Nous aborderons donc uniquement ici les données relatives aux injections de rappel supplémentaires pour les vaccins à ARNm, sachant qu’il serait souhaitable de recueillir davantage de données pour l’ensemble des catégories de vaccins.

Sept études étaient disponibles aux fins de l’examen, dont six provenaient d’Israël (6-11) et une du Canada (12). Toutes ont été réalisées alors qu’Omicron était la principale souche en circulation au niveau mondial. Même si la méthodologie et la population étudiée varient d’une étude à l’autre, la plupart d’entre elles ont évalué l’efficacité relative d’un schéma incluant une quatrième dose 4 mois après une troisième dose de vaccin à ARNm par rapport à un schéma à trois doses. Cela permet seulement de déterminer l’utilité d’une quatrième dose par rapport à un cas de figure où des sujets à qui 3 doses ont été administrées bénéficient déjà d’un certain niveau de protection conféré par le vaccin. Or, la performance relative du vaccin dépend de l’efficacité réelle initiale conférée par les 3 doses, mais aussi de la mesure dans laquelle cette protection décline ensuite. En revanche, des études antérieures ont comparé sujets vaccinés et sujets non vaccinés, ce qui a permis d’estimer l’efficacité absolue des vaccins. L’étude canadienne est la seule disponible qui fournit des données sur l’efficacité absolue des vaccins (en comparant des sujets ayant reçu un schéma à 4 doses à des sujets non vaccinés). De plus, la durée maximum de suivi était courte dans les études disponibles (de deux à dix semaines après la quatrième dose).

Sur les sept études portant sur l’administration d’une quatrième dose de vaccin anti-COVID-19 à ARNm, deux abordaient spécifiquement les conséquences de l’infection et l’apparition éventuelle d’une maladie symptomatique (10, 11). Toutes deux ont été menées en Israël et incluaient des soignants dans leur population d’intérêt. Une étude a montré une augmentation par un facteur 9-10 des anticorps de la classe des IgG contre le domaine de liaison au récepteur du SARS-CoV-2 et des titres d’anticorps neutralisants, après la quatrième dose de vaccin. Cela correspond à des titres d’anticorps légèrement plus élevés que ceux obtenus après la troisième dose, sans qu’il n’y ait de différence significative entre les deux vaccins à ARNm (11). La deuxième étude portait sur les infections post-vaccinales chez les soignants ayant reçu 3 doses du vaccin BNT162b2 et établissait une comparaison avec ceux ayant reçu une quatrième dose du vaccin BNT162b2. Des taux réduits d’infection post-vaccinale ont été observés chez les personnes ayant reçu la quatrième dose, par rapport à ceux constatés après une troisième dose de vaccin à ARNm (10).

L’ensemble des cinq études restantes ont été menées chez des sujets âgés de plus de 60 ans, en excluant les sujets ayant déjà été infectés par le SARS-CoV-2 ; l’évaluation portait spécifiquement sur les vaccins à ARNm. Deux de ces études étaient des études de cohorte rétrospectives utilisant des données administratives. La première a montré que l’efficacité vaccinale relative contre les formes sévères de la maladie était de 66 % (IC à 95 % : 57-72) 15 à 21 jours avant la quatrième dose et de 77 % (IC à 95 % : 62-86) 36 à 42 jours après la quatrième dose (6). La deuxième étude de cohorte rétrospective, qui utilisait le décès comme critère pour la mesure des résultats, a mis en évidence une efficacité vaccinale relative de 78 % (IC à 95 % : 72-83) 7 jours ou plus après la quatrième dose. La réduction du risque absolu découlant de la quatrième dose était de 0,07 % selon l’étude (9). La troisième étude a utilisé la méthodologie du test négatif et s’est intéressée aux formes sévères de la maladie. Une efficacité vaccinale relative de 87 % (IC à 95 % : 0-98) a été mise en évidence 49-69 jours après la quatrième dose. Cette étude a révélé que les formes sévères de la maladie étaient, dans ce contexte, relativement rares ; elles ont concerné <1 % des sujets ayant reçu la quatrième dose ou uniquement la troisième dose (8). La quatrième étude considérée était un essai cible (c’est-à-dire qu’elle a consisté à appliquer les principes méthodologiques d’essais contrôles randomisés à l’analyse de données observationnelles (13)) qui a produit des données sur les résultats en matière d’hospitalisation, de formes sévères de la maladie et de décès. Elle a mis en évidence une efficacité vaccinale relative de 62 % (IC à 95 % : 50-74) contre les formes sévères et de 74 % (IC à 95 % : 50-90) contre les décès liés à la COVID-19, sur la base d’une comparaison entre les sujets ayant reçu 3 doses et ceux en ayant reçu 4. Une analyse supplémentaire du risque de forme grave de la COVID-19 dans les 7 à 30 jours suivant la quatrième dose a mis en évidence 42,1 évènements pour 100 000 personnes, contre 110,8 événements pour 100 000 personnes chez le groupe témoin à 3 doses. Cela correspond à une différence de risque de 68,8 cas pour 100 000 personnes (IC à 95 % : 48,5-91,9) (7).

La dernière étude, menée au Canada, s’est intéressée non seulement à l’efficacité vaccinale relative, mais aussi à l’efficacité vaccinale absolue sur la base d’une comparaison avec des sujets non vaccinés, des sujets ayant reçu deux doses et des sujets ayant reçu trois doses. L’étude a montré que, pour chaque dose supplémentaire, l’efficacité vaccinale augmentait face aux formes sévères. L’efficacité vaccinale absolue était de 82 % (IC à 95 % : 75-88) au-delà de 84 jours après la troisième dose et de 95 % (IC à 95 % : 87-95) au-delà de 7 jours après la quatrième dose (12).

Prises ensemble, ces études montrent qu’il peut y avoir un avantage à court terme à administrer une dose de rappel supplémentaire de vaccin à ARNm chez les soignants, les plus de 60 ans ou les sujets immunodéprimés. Les données en faveur d’une dose supplémentaire pour les populations plus jeunes en bonne santé sont limitées : les données préliminaires indiquent que, chez les plus jeunes, le bénéfice est minimal. De plus, la durée de suivi après la dose de rappel supplémentaire était limitée, ce qui empêche de tirer de conclusions concernant la durée de protection consécutive à cette injection. On manque par conséquent de données sur certaines questions importantes appelant des décisions stratégiques. Les données limitées qui sont disponibles indiquent qu’il existe, pour les groupes à plus haut risque, un bénéfice justifiant l’administration d’une dose de rappel supplémentaire.

L’administration d’une dose de rappel supplémentaire présente, dans de nombreux cas de figure, des difficultés programmatiques considérables du point de vue de la distribution. Le coût financier et le coût d’opportunité de tels programmes doit être soigneusement mis en balance avec l’avantage supplémentaire limité d’une dose de rappel supplémentaire. Chez les personnes les plus à risque de forme grave ou de décès (à savoir, les plus de 60 ans ou les sujets n’ayant pas développé de réponse immunitaire complète), une dose de rappel supplémentaire du vaccin à ARNm pourrait être recommandée au vu du bénéfice additionnel qu’elle apporte.

Considérations relatives aux doses supplémentaires éventuelles

À plus long terme, des incertitudes importantes demeurent concernant l’évolution du virus et les caractéristiques des futurs variants. Alors que la transmission du variant Omicron est étendue au niveau mondial, on peut déjà observer que l’évolution virale se poursuit et se traduit par l’émergence de nouveaux variants ou sous-lignées. Des vaccins universels contre le SARS-CoV-2 ou les sarbecovirus devraient être mis au point, mais le calendrier pour ce faire est incertain (14). Parallèlement, il faudra peut-être mettre à jour la composition des vaccins anti-COVID-19 actuellement disponibles en vue d’offrir une meilleure protection contre de nouveaux variants préoccupants potentiellement distincts sur le plan antigénique (14). Il semble que les vaccins actuels basés sur le virus originel conservent une forte efficacité vaccinale contre les formes sévères de la maladie, pour les variants préoccupants actuels, mais, d’après les estimations, l’efficacité vaccinale pour l’infection et les formes symptomatiques est plus faible face à Omicron. Toute modification de la composition des vaccins viserait à élargir la réponse immunitaire aux variants en circulation et émergents tout en maintenant la protection contre les formes sévères et les décès. La performance des nouvelles formulations de vaccins peut varier selon la nature et l’ampleur de l’immunité acquise précédemment, sachant que cette immunité dépendra des variants préoccupants en question, des types de vaccins et du calendrier des injections.

Même si la saisonnalité du SARS-COV-2 n’est pas pleinement établie, les données des deux dernières années tendent à indiquer que la transmission est accrue pendant la saison hivernale. Par conséquent, pour les pays ayant une saison hivernale, qu’ils soient situés dans l’hémisphère nord ou dans l’hémisphère sud, les campagnes des plans de rattrapage visant à améliorer la couverture de la primovaccination et à relever l’immunité des plus à risque doivent prendre la saisonnalité en compte. En outre, compte tenu des incertitudes qui entourent les caractéristiques des nouveaux variants préoccupants, qui peuvent émerger rapidement, il peut être intéressant d’induire une immunité au moyen des vaccins existants (ceux basés sur le virus originel) puis de la renforcer par une dose de rappel d’un vaccin ciblant le variant, de sorte à élargir la réponse immunitaire. Le Groupe consultatif technique de l’OMS sur la composition des vaccins contre la COVID-19 donnera des orientations sur la modification de la composition des vaccins lorsque des données seront disponibles.

À cette fin, et de manière à prendre des décisions stratégiques éclairées, il faudra produire des données concernant la performance des vaccins anti-COVID-19 actuels et des vaccins candidats spécifiques aux variants, y compris sur l’efficacité vaccinale, l’immunogénicité et l’innocuité d’une dose de rappel supplémentaire dans le temps et selon l’issue de la maladie et les groupes prioritaires. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur l’ampleur, la puissance et la durabilité des réponses immunitaires à médiation cellulaire et humorale face aux différents variants. Il faut également recueillir des données pour combler d’autres lacunes et pouvoir apprécier la nécessité de doses de rappel supplémentaires, notamment en ce qui concerne la durée de l’efficacité vaccinale pour les vaccins inactivés, les vaccins sous-unités et les vaccins à base de vecteurs viraux, dans le temps et selon l’issue de la maladie. Enfin, une bonne compréhension des corrélations de protection et des corrélations de durabilité de protection chez les personnes avec ou sans infection antérieure par le virus à l’origine de la COVID-19 aiderait les décideurs à faire des choix programmatiques éclairés.

Le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination et le Groupe consultatif technique de l’OMS sur la composition des vaccins contre la COVID-19 continuent de suivre la situation attentivement et la position de l’OMS sera actualisée en conséquence.

Références bibliographiques

1. OMS. WHO SAGE roadmap for prioritizing uses of COVID-19 vaccines. (https://www.who.int/publications/i/item/who-sage-roadmap-for-prioritizing-uses-of-covid-19-vaccines-in-the-context-of-limited-supply, consulté le 20 janvier 2022).

2. N Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMc2111462.

3. Response to additional COVID-19 vaccine doses in people who are immunocompromised: a rapid review. The Lancet Global Health. 2022;10:e326-e8. doi: 10.1016/S2214-109X(21)00593-3.

4. OMS. Interim recommendations for an extended primary series with an additional vaccine dose for COVID-19 vaccination in immunocompromised persons. 2021 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-immunocompromised-persons, consulté le 26 octobre 2021).

5. OMS. Interim recommendations for heterologous COVID-19 vaccination schedules. (https://www.who.int/news/item/16-12-2021-interim-recommendations-for-heterologous-covid-19-vaccine-schedules, consulté le 21 décembre 2021).

6. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Amir O, Freedman L et al. Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. New England Journal of Medicine. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201570.

7. Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, Vered R, Dicker D, Hernán MA et al. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201688.

8. 2022:2022.03.24.22272835. doi: 10.1101/2022.03.24.22272835.

9. Effectiveness of a second BNT162b2 booster vaccine against hospitalization and death from COVID-19 in adults aged over 60 years. Nature Medicine. 2022. doi: 10.1038/s41591-022-01832-0.

10. 2022:2022.04.11.22273327. doi: 10.1101/2022.04.11.22273327.

11. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. New England Journal of Medicine. 2022;386:1377-80. doi: 10.1056/NEJMc2202542.

12. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, Buchan SA, Wilson SE, Costa AP et al. Effectiveness of a Fourth Dose of COVID-19 Vaccine among Long-Term Care Residents in Ontario, Canada. medRxiv. 2022:2022.04.15.22273846. doi: 10.1101/2022.04.15.22273846.

13. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American Journal of Epidemiology. 2016;183:758-64. doi: 10.1093/aje/kwv254.

14. OMS. Déclaration provisoire du Groupe consultatif technique de l’OMS sur la composition des vaccins contre la COVID-19 (TAG-CO-VAC) relative aux vaccins contre la COVID-19 dans le contexte de la circulation du variant Omicron du SARS-CoV-2. 2022 (https://www.who.int/fr/news/item/08-03-2022-interim-statement-on-covid-19-vaccines-in-the-context-of-the-circulation-of-the-omicron-sars-cov-2-variant-from-the-who-technical-advisory-group-on-covid-19-vaccine-composition-(tag-co-vac)-08-march-2022).